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Cancer et thrombose un duo d’enfer

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Cancer et thrombose un duo d’enfer

Invité de marque du 5ème Congrès Maghrébin d’Anesthésie-Réanimation qui s’est tenu à Hammamet à la mi-avril, le Pr Ismaïl Elalamy, Chef du Service d’Hématologie Biologique de l’Hôpital Tenon à Paris, a su captiver son auditoire grâce à la force tranquille d’un homme imprégné de son savoir. Spécialiste de la thrombose, le Pr Elalamy est venu livrer un message. : celui de sensibiliser les praticiens à l’importance de la prise en charge du risque vasculaire chez les patients atteints de cancer.

par Rym Benarous

Chez ces patients, la thrombose constitue un facteur de mauvais pronostic et représente la deuxième cause de mortalité. Livret Santé a rencontré cet éminent hématologue qui étonne par la simplicité et la générosité avec lesquelles il partage sa science. Lisez plutôt !

L.S : Pourquoi un individu développe-t-il une thrombose ?

I.E: La thrombose est responsable de l’occlusion du flux sanguin au sein d’un vaisseau engendrant une phlébite par exemple s’il s’agit d’une veine des membres inférieurs, ou d’un infarctus du myocarde s’il s’agit d’une coronaire.
Elle ne survient pas de façon inopinée, mais elle est généralement le résultat d’un phénomène plurifactoriel combinant trois types d’acteurs. Tout d’abord, le terrain prédisposant, avec la notion d’antécédents familiaux soulignant le caractère héréditaire de cette thrombophilie avec des particularités génétiques transmises de génération en génération.
Puis, l’existence de conditions acquises par notre mode de vie, telles un diabète, un surpoids, des varices ou le tabac va majorer ce risque. Un individu qui fume s’expose non seulement au risque de développer une thrombose artérielle mais il double aussi la probabilité de faire une phlébite.
Ajouté à cela, il y a aussi les conditions dites environnementales, comme la grossesse (une femme enceinte a dix fois plus de malchance de faire une thrombose qu’une femme qui ne l’est pas), l’existence d’un cancer, le fait de subir une chirurgie (la chirurgie orthopédique est particulièrement thrombogène), ou l’immobilisation par un plâtre constituent des circonstances précipitantes et des contextes pourvoyeurs de thrombose.

Voilà pourquoi, la prise en charge des patients doit d’abord passer par une prise de conscience et une évaluation d’un terrain familial particulier, d’éventuelles circonstances favori-santes acquises et/ou en rapport avec un contexte.
On parle de « facteurs intrinsèques » liés au patient et de « facteurs extrinsèques » liés à ce qui est autour du patient pour déterminer un niveau de risque vasculaire plus ou moins élevé. A partir de là, le praticien pourra opposer à ce risque menaçant une stratégie préventive adaptée.

L.S : La relation entre le cancer et la thrombose est-elle établie depuis longtemps ?

I.E: La notion de ce lien entre le cancer et la thrombose est ancienne. Dès la moitié du 19ème siècle, un brillant sémiologue français, Armand Trousseau, a été le premier à relater à ses élèves que la survenue de thromboses veineuses, récidivantes ou bilatérales signaient la nature néoplasique chez un patient se plaignant d’épigastralgies et que dans ce cas la lésion gastrique traduisait la présence d’un cancer.

Ironie du sort, deux ans plus tard, Trousseau est décédé d’un cancer de l’estomac alors qu’il avait lui-même présenté des phlébites à répétition.
Il a donc ainsi confirmé et validé sa constatation de médecin : c’était un homme d’expérience ! La relation entre le cancer et la thrombose, c’est, par analogie, le phénomène de l’iceberg.

On ne voit que ce qui dépasse au dessus du niveau de la mer qui semble évident mais en fait le plus gros du problème est caché au fond, sous l’eau.

La thrombose contribue au développement du cancer et le cancer profite de la thrombose pour progresser. Le risque vasculaire associé au cancer est tout aussi sournois et l’embolie pulmonaire peut survenir brutalement avec des conséquences dramatiques : on parle de la « mort silencieuse ».
Ce traitement antithrombotique permet aussi d’éviter au patient la survenue d’une embolie pulmonaire qui est mortelle une fois sur deux. Je ne dis pas que donner un traitement anti-thrombotique permet de traiter le cancer, mais cela pourrait d’une part limiter la prolifération tumorale en inhibant la génération du caillot qui protégeait la tumeur de l’action cytotoxique des lymphocytes, tueurs naturels de cellules étrangères, et, d’autre part, favoriser l’impact du traitement anti-cancéreux.

L.S : Pourquoi un patient atteint de cancer développe-t-il une thrombose ?

I.E: Tumeur et cancer est un pléonasme.
La tumeur génère et libère naturellement des facteurs pro-coagulants qui « mettent le feu » dans le compartiment vasculaire et qui favorisent la fabrication de thrombine, enzyme clé de la coagulation à l’origine de la constitution du caillot.
En fait, le patient cancéreux a déjà un important syndrome inflammatoire qui exacerbe les relations intercellulaires.
C’est comme si l’inflammation rajoutait du bois sur ce feu. La paroi vasculaire est de plus en plus adhésive et toutes les cellules interagissent pour que le sang du patient atteint de cancer soit hypercoagulable, moins fluide et plus prompt à former des caillots.

Il faut donc prendre conscience du risque encouru par un malade cancéreux qui serait également diabétique, en surpoids et grand consommateur de tabac. Il a alors quatre-vingt fois voire plus de malchance de développer une thrombose. Si par malheur c’est le cas, alors ses chances de guérison ou de survie seront considérablement réduites.

L.S : Quelle est la prévalence de la thrombose chez le patient cancéreux ?

I.E: La thrombose est intimement associée au développement tumoral.
Le cancer profite de la thrombose pour grossir, croitre et se disséminer.
C’est véritablement un Janus, un phénomène à deux faces.

Le risque thrombotique est en général associé au type de tumeur et à son stade évolutif. C’est pourquoi en pratique, on dit que 20% des patients atteints de cancer (tous cancers confondus) développent une thrombose.
Chez le cancéreux, le risque de récidive thrombotique est trois à quatre fois supérieur par rapport à un non-cancéreux.
En cas de chirurgie, le sujet atteint de cancer a trois à quatre fois plus de risque de faire une thrombose post-opératoire qu’un individu non cancéreux.

L.S : Estimez-vous que les praticiens prennent suffisamment en considération le risque thrombotique chez un patient cancéreux ?

I.E: Malheureusement, en dépit de l’amélioration de nos connaissances physiopathologiques sur ce lien entre le Cancer et la Thrombose, la prise de conscience dans le monde médical est particulièrement limitée.
Par opposition aux patients chirurgicaux qui sont protégés par la prescription post-opératoire d’anticoagulants dans plus de 85% des cas, les études révèlent que moins de la moitié des patients médicaux à risque de thrombose reçoivent une prophylaxie.
Ainsi, malgré les recommandations internationales et les avis concordants d’experts, près de 70% des patients atteints de cancer et hospitalisés ne reçoivent pas de traitement préventif anti-thrombotique.

L.S : Y a-t-il des cancers plus thrombogènes que d’autres?

I.E: Comme je l’ai précisé, le risque thrombotique est associé au type histo-logique et au degré d’évolutivité du cancer. On sait que les tumeurs dites solides (poumon, pancréas, colon, estomac, les adénocarcinomes en général) sont particulièrement pourvoyeurs de problèmes vasculaires ainsi que les glioblastomes (tumeurs cérébrales). Par contre, le cancer qui est réputé pour être le moins thrombogène de tous, est le cancer du sein ou le cancer de la prostate sauf s’ils sont métastatiques. Dans ce cas, le risque thrombotique est 4 à 6 fois supérieur.

h2>L.S:La thrombose est-elle seulement due à la pathologie propre du cancer ou dépend-elle aussi des différents traitements anti-cancéreux ?

I.E: En dehors des facteurs personnels, génétiques ou acquis qui favorisent le développement d’une thrombose, il faut souligner l’importance des facteurs environnementaux, et notamment des agents anti-tumoraux proposés pour la prise en charge thérapeutique. Il s’agit des facteurs extrinsèques comme la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie, l’hormonothérapie etc.
En agressant et en détruisant les cellules tumorales, la paroi vasculaire et les autres cellules circulantes, puis en stimulant la coagulation, ces traitements vont logiquement majorer le risque thrombotique.
C’est pour cette raison qu’il existe des recommandations internationales pour les patients atteints de cancer traités en ambulatoire par chimiothérapie. Le myélome, hémopathie lymphoïde sévère, a vu son pronostic nettement amélioré par les traitements dits anti-angiogéniques mais qui, couplés à la chimiothérapie et à la corticothérapie à forte dose, majorent significativement le risque thrombotique.
Les patients bénéficiant de cette combinaison thérapeutique doivent alors recevoir systématiquement une prévention anti-thrombotique adaptée pour limiter ce risque.

L.S:Chez le patient cancéreux, le traitement oral par anti-vitamines K (AVK) a –t-il encore sa place ou existe-t-il aujourd’hui de nouvelles recommandations?

I.E: Les AVK sont des médicaments qui ont rendu de grands services aux patients vasculaires et qui ont été les premiers anti-thrombotiques oraux utilisés dès 1945.
Par contre, on sait que ces cousins chimiques des raticides sont d’authentiques poisons.
A ce sujet, il faut savoir qu’en médecine, on se sert souvent de poisons tel que l’arsenic, utilisé pour certaines leucémies et qui en a révolutionné le pronostic.

Tout n’est qu’une question de dose ! Effectivement, les AVK à un dosage adapté, avec une surveillance régulière du niveau d’activité anticoagulante on rendu un grand service aux patients. Le souci majeur est que ces médicaments ont une fenêtre thérapeutique très étroite. Ils ont des interférences médicamenteuses très nombreuses, et des interférences alimentaires multiples. Donc les patients oscillent continuellement entre un niveau d’hypocoagulation très élevé, donc un risque d’hémorragie grave et un niveau d’hypocoagulation insuffisant donc un risque de récidive thrombotique majeur.
Véritable cauchemar en termes de fluctuations d’impact pharmacologique, première cause d’accidents iatrogènes et responsables de plus de 17000 hospitalisations annuelles en France, les AVK ne sont plus éthiquement acceptables.

C’est pourquoi l’on préfère des thérapeutiques dont l’effet est plus prédictible, indépendamment de l’âge, du poids, de la taille et de l’environnement thérapeutique du patient : les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) qui sont des molécules tout aussi anciennes, injectables par voie sous cutanée.
Les recommandations nord-américaines, françaises, italiennes proposent les HBPM comme outil thérapeutique de première ligne pour la prévention et le traitement anti-thrombotique chez le patient atteint de cancer avec le grade d’évidence de niveau le plus élevé (1A).
Il faut prévenir la thrombose chez ces malades aussi longtemps que le risque persiste. Si elle survient au cours d’un cancer, on doit la traiter durant trois à six mois par HBPM à dose curative.
Puis, si le risque de récidive persiste et reste élevé ou que le cancer est toujours évolutif ou à un stade avancé, il est recommandé de proposer une prévention prolongée en le laissant sous HBPM pour maitriser le risque vasculaire.

Le niveau de risque n’étant plus aussi important au cours de l’évolution, il est nécessaire d’adapter le bouclier à l’agression qu’il y a en face, tout comme un chasseur adapterait le calibre de ses munitions au gibier qu’il espère rapporter.
De plus, on reconnaît aujourd’hui que les HBPM ont d’autres avantages. Ce sont des anticoagulants multi-cibles. En plus de leur prédictibilité fiable et de leur bénéfice anti-thrombotique prouvé et mieux toléré que les AVK, elles ont aussi des effets connexes, anti-tumoraux. Ces sucres (les HBPM étant des polysaccharides)auraient des effets biologiques in-vivo qui influençaient la prolifération tumorale. En plus de leur action anti-angiogénique capable de limiter le développement des vaisseaux autour de la tumeur, les HBPM vont aussi, grâce à leur action anticoagulante, limiter le développement d’une gangue fibrineuse entourant la tumeur. Cette enveloppe la protège de l’agression des gendarmes du sang (certains types de lymphocytes appelés Natural Killer) qui ont pour mission de détruire les cellules étrangères. L’ennemi, recouvert de fibrine (du caillot), est ainsi protégé comme planqué dans un « buisson de fibrine » et les soldats, à savoir les cellules NK, ne peuvent pas y pénétrer.
Les plaquettes sanguines activées par la thrombine et adhérentes aux cellules tumorales jouent aussi le rôle de gardes du corps en facilitant leur essaimage et leur dissémination métastatique.
Par un traitement antithrombotique préventif, vous limitez le développement de ce « caillot-buisson », et vous faciliterez la reconnaissance et la destruction des cellules tumorales.

Par ailleurs, les HBPM, en agissant sur les cytokines, véritables médiateurs de la relation intercellulaire, ont également un effet anti-inflammatoire. Diverses enzymes facilitent la dégradation de la matrice extra-cellulaire et la pénétration des cellules tumorales dans l’espace extracellulaire. Les HBPM capables d’inhiber à des degrés différents ces « héparanases » qui facilitent l’effraction vasculaire et la dissémination métastatique. Enfin, des études sont en cours pour démontrer que l’utilisation précoce des HBPM chez les patients atteints de cancer améliore le pronostic de ces malades et accroît significativement leur survie.

Je considère que les HBPM, anticoagulants aux propriétés multiples, sont les véritables « couteaux suisses » de la stratégie antithrombotique et tout particulièrement chez les patients atteints de cancer. Ces vieilles molécules ont de nouvelles indications à leurs actifs et elles sont donc loin d’être retraitées.